文 | 以明科技,鈦媒體 APP 注:自 2011 年以來,瑞士連續(xù) 13 年全球創(chuàng)新指數(shù)排名第一,是全球重要的創(chuàng)新策源地,也是中國(guó)首個(gè)創(chuàng)新戰(zhàn)略伙伴關(guān)系國(guó),在創(chuàng)新發(fā)展和科技金融領(lǐng)域與中國(guó)具有極佳互補(bǔ)性。
由 Venturelab 主辦的 " 瑞士創(chuàng)新 100 強(qiáng) ",匯聚了最佳 " 瑞士制造 " 的初創(chuàng)及成長(zhǎng)期科技創(chuàng)新企業(yè),是瑞士最具國(guó)際影響力的創(chuàng)新生態(tài)標(biāo)桿。自 2011 年以來,該榜單每年在瑞士全國(guó)范圍內(nèi)評(píng)選出 100 家最具開創(chuàng)性和市場(chǎng)前景的瑞士創(chuàng)新企業(yè)和 25 家最具獨(dú)角獸潛力的瑞士成長(zhǎng)期企業(yè),覆蓋生命科學(xué)、工程機(jī)械、機(jī)器人、信息通信、低碳科技、食品科技等領(lǐng)域。
為了全方位展示和介紹瑞士最前沿的創(chuàng)新科技,鈦媒體 APP 與 Venturelab 的中國(guó)授權(quán)合作方以明科技(Insight Tech)合作推出《瑞士創(chuàng)新 100 強(qiáng)》專題,全面展示瑞士先鋒科創(chuàng)生態(tài)的全景。
本文為專欄第 161 期,介紹的 Tolremo Therapeutics 是 2024 年《瑞士創(chuàng)新 100 強(qiáng)》成長(zhǎng)期企業(yè),其致力于研發(fā) CBP/p300 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑。
瑞士生物科技公司 Tolremo Therapeutics(以下簡(jiǎn)稱 Tolremo)成立于 2017 年,公司致力于研發(fā) CBP/p300 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑。該抑制劑通過靶向轉(zhuǎn)錄細(xì)胞,阻斷癌癥耐藥性轉(zhuǎn)錄通路,抑制非遺傳性癌癥產(chǎn)生耐藥性。
Tolremo 是蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的衍生公司,由 Stefanie Fl ü ckiger-Mangual 創(chuàng)立。Stefanie Fl ü ckiger-Mangual 為公司首席執(zhí)行官,擁有蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院分子與轉(zhuǎn)化生物醫(yī)學(xué)博士學(xué)位,曾擔(dān)任蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院博士后研究員。
圖源 Tolremo Therapeutics
腫瘤具有高發(fā)病率及病死率,抗腫瘤藥物是腫瘤治療的主要手段之一,但癌癥藥物耐藥性會(huì)嚴(yán)重影響腫瘤治療效果,并且往往導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。耐藥性是癌癥細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的耐受性,其產(chǎn)生的主要原因包括基因突變、信號(hào)通路改變與腫瘤微環(huán)境影響等。雖然基因突變會(huì)導(dǎo)致癌癥無法治療,但非遺傳耐藥性可以被逆轉(zhuǎn),例如通過靶向早期轉(zhuǎn)錄重編程,阻止耐藥性產(chǎn)生。
Tolremo 基于對(duì)表型的深入研究,發(fā)現(xiàn)了一種支配轉(zhuǎn)錄抗藥性通路的關(guān)鍵機(jī)制,并開發(fā)了口服性 CBP/p300 溴結(jié)構(gòu)域小分子抑制劑,可作為單一療法或與實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶向藥物聯(lián)合使用,治療轉(zhuǎn)錄非致癌基因成癮,顯著提高既有癌癥療法的作用周期。
為了預(yù)防早期癌癥耐藥性,Tolremo 篩選了能夠下調(diào)非遺傳性癌細(xì)胞耐藥性表型的小分子,并確定了 CBP/p300 作為新型耐藥性調(diào)節(jié)劑。CBP 和 p300 是高度相似的轉(zhuǎn)錄共激活因子,參與調(diào)控基因表達(dá)。CBP/p300 是經(jīng)臨床驗(yàn)證的多發(fā)性骨髓瘤靶點(diǎn),此前尚未發(fā)現(xiàn)其與非遺傳性癌癥藥物耐藥性有關(guān),但 Tolremo 研究發(fā)現(xiàn),CBP/p300 調(diào)控著關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄抗性通路。轉(zhuǎn)錄是指遺傳信息從 DNA 流向 RNA 的過程,而轉(zhuǎn)錄重編程是指細(xì)胞在特定環(huán)境刺激下,通過改變細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄物的含量和組成來實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞特性的重編程,以適應(yīng)新的生理狀態(tài)或應(yīng)對(duì)外界壓力。癌細(xì)胞會(huì)利用轉(zhuǎn)錄重編程來逃避靶向治療,由 CBP/p300 驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄重編程會(huì)使癌細(xì)胞能夠激活旁路信號(hào)傳導(dǎo),通過繞過原有信號(hào)傳導(dǎo)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、干性和表型可塑性等方式來發(fā)展非遺傳抗性,實(shí)現(xiàn)生存與增殖擴(kuò)散。
基于上述獨(dú)特靶點(diǎn)識(shí)別,Tolremo 開發(fā)了 TT125-802。這是一種口服選擇性小分子抑制劑,能夠靶向轉(zhuǎn)錄共激活因子 CBP/p300 的溴結(jié)構(gòu)域,阻止 CBP/p300 與組蛋白結(jié)合的 DNA,從而阻斷癌癥早期轉(zhuǎn)錄逃逸程序的上游關(guān)鍵機(jī)制,確保靶向療法藥效,且不會(huì)干擾與癌癥無關(guān)的通路。其臨床前效力、選擇性和安全性數(shù)據(jù)表明,該抑制劑具有高度差異化的特性,可為既定靶點(diǎn)及療法提供新的臨床應(yīng)用機(jī)會(huì)。
Tolremo 已經(jīng)研究證明,TT125-802 可作為單一療法或與實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶向藥物聯(lián)合使用。TT125-802 與 KRAS、EGFR 和 AR 抑制劑等靶向療法聯(lián)合使用,可在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的臨床前模型中提供更為深入、持久的療效。2023 年 11 月,Tolremo 宣布完成首次人體臨床試驗(yàn),完成首例患者給藥;2025 年 6 月,Tolremo 宣布 TT125-802 是首個(gè)在實(shí)體瘤中表現(xiàn)出顯著臨床活性的 CBP/p300 抑制劑,能夠?qū)?KRAS-G12C 和 EGFR 突變型非小細(xì)胞肺癌實(shí)現(xiàn)快速、深度及持久的藥效反應(yīng),并展現(xiàn)出同類最佳的安全性,且未出現(xiàn)血小板減少癥。
2023 年 9 月,Tolremo 完成 3900 萬美元 A 輪融資,本輪融資由 BioMedPartners 領(lǐng)投,法國(guó)第二大私營(yíng)制藥集團(tuán) Pierre Fabre Invest 跟投,資金將用于加速核心管線 TT125-802 的臨床開發(fā)。下一步,Tolremo 將繼續(xù)推進(jìn) TT125-802 的臨床試驗(yàn),評(píng)估其與靶向療法聯(lián)合治療特定晚期腫瘤的療效,包括 EGFR 和 KRAS 突變的肺癌以及多發(fā)性骨髓瘤。
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