圖源 Tolremo Therapeutics

鈦媒體 APP 注：自 2011 年以來，瑞士連續 13 年全球創新指數排名第一，是全球重要的創新策源地，也是中國首個創新戰略伙伴關系國，在創新發展和科技金融領域與中國具有極佳互補性。

由 Venturelab 主辦的 " 瑞士創新 100 強 "，匯聚了最佳 " 瑞士制造 " 的初創及成長期科技創新企業，是瑞士最具國際影響力的創新生態標桿。自 2011 年以來，該榜單每年在瑞士全國范圍內評選出 100 家最具開創性和市場前景的瑞士創新企業和 25 家最具獨角獸潛力的瑞士成長期企業，覆蓋生命科學、工程機械、機器人、信息通信、低碳科技、食品科技等領域。

為了全方位展示和介紹瑞士最前沿的創新科技，鈦媒體 APP 與 Venturelab 的中國授權合作方以明科技（Insight Tech）合作推出《瑞士創新 100 強》專題，全面展示瑞士先鋒科創生態的全景。

本文為專欄第 161 期，介紹的 Tolremo Therapeutics 是 2024 年《瑞士創新 100 強》成長期企業，其致力于研發 CBP/p300 溴結構域抑制劑。

瑞士生物科技公司 Tolremo Therapeutics（以下簡稱 Tolremo）成立于 2017 年，公司致力于研發 CBP/p300 溴結構域抑制劑。該抑制劑通過靶向轉錄細胞，阻斷癌癥耐藥性轉錄通路，抑制非遺傳性癌癥產生耐藥性。

Tolremo 是蘇黎世聯邦理工學院的衍生公司，由 Stefanie Fl ü ckiger-Mangual 創立。Stefanie Fl ü ckiger-Mangual 為公司首席執行官，擁有蘇黎世聯邦理工學院分子與轉化生物醫學博士學位，曾擔任蘇黎世聯邦理工學院博士后研究員。

腫瘤具有高發病率及病死率，抗腫瘤藥物是腫瘤治療的主要手段之一，但癌癥藥物耐藥性會嚴重影響腫瘤治療效果，并且往往導致腫瘤復發。耐藥性是癌癥細胞對抗腫瘤藥物的耐受性，其產生的主要原因包括基因突變、信號通路改變與腫瘤微環境影響等。雖然基因突變會導致癌癥無法治療，但非遺傳耐藥性可以被逆轉，例如通過靶向早期轉錄重編程，阻止耐藥性產生。

Tolremo 基于對表型的深入研究，發現了一種支配轉錄抗藥性通路的關鍵機制，并開發了口服性 CBP/p300 溴結構域小分子抑制劑，可作為單一療法或與實體瘤和血液系統惡性腫瘤的靶向藥物聯合使用，治療轉錄非致癌基因成癮，顯著提高既有癌癥療法的作用周期。

為了預防早期癌癥耐藥性，Tolremo 篩選了能夠下調非遺傳性癌細胞耐藥性表型的小分子，并確定了 CBP/p300 作為新型耐藥性調節劑。CBP 和 p300 是高度相似的轉錄共激活因子，參與調控基因表達。CBP/p300 是經臨床驗證的多發性骨髓瘤靶點，此前尚未發現其與非遺傳性癌癥藥物耐藥性有關，但 Tolremo 研究發現，CBP/p300 調控著關鍵的轉錄抗性通路。轉錄是指遺傳信息從 DNA 流向 RNA 的過程，而轉錄重編程是指細胞在特定環境刺激下，通過改變細胞內轉錄物的含量和組成來實現對細胞特性的重編程，以適應新的生理狀態或應對外界壓力。癌細胞會利用轉錄重編程來逃避靶向治療，由 CBP/p300 驅動的轉錄重編程會使癌細胞能夠激活旁路信號傳導，通過繞過原有信號傳導、上皮間質轉化、干性和表型可塑性等方式來發展非遺傳抗性，實現生存與增殖擴散。

基于上述獨特靶點識別，Tolremo 開發了 TT125-802。這是一種口服選擇性小分子抑制劑，能夠靶向轉錄共激活因子 CBP/p300 的溴結構域，阻止 CBP/p300 與組蛋白結合的 DNA，從而阻斷癌癥早期轉錄逃逸程序的上游關鍵機制，確保靶向療法藥效，且不會干擾與癌癥無關的通路。其臨床前效力、選擇性和安全性數據表明，該抑制劑具有高度差異化的特性，可為既定靶點及療法提供新的臨床應用機會。

Tolremo 已經研究證明，TT125-802 可作為單一療法或與實體瘤和血液系統惡性腫瘤的靶向藥物聯合使用。TT125-802 與 KRAS、EGFR 和 AR 抑制劑等靶向療法聯合使用，可在非小細胞肺癌、結直腸癌和前列腺癌的臨床前模型中提供更為深入、持久的療效。2023 年 11 月，Tolremo 宣布完成首次人體臨床試驗，完成首例患者給藥；2025 年 6 月，Tolremo 宣布 TT125-802 是首個在實體瘤中表現出顯著臨床活性的 CBP/p300 抑制劑，能夠對 KRAS-G12C 和 EGFR 突變型非小細胞肺癌實現快速、深度及持久的藥效反應，并展現出同類最佳的安全性，且未出現血小板減少癥。

2023 年 9 月，Tolremo 完成 3900 萬美元 A 輪融資，本輪融資由 BioMedPartners 領投，法國第二大私營制藥集團 Pierre Fabre Invest 跟投，資金將用于加速核心管線 TT125-802 的臨床開發。下一步，Tolremo 將繼續推進 TT125-802 的臨床試驗，評估其與靶向療法聯合治療特定晚期腫瘤的療效，包括 EGFR 和 KRAS 突變的肺癌以及多發性骨髓瘤。

2024 年《瑞士創新 100 強》中文版由以明科技（Insight Tech）榮譽發布。以明科技是《瑞士創新 100 強》的中國授權合作方，負責《瑞士創新 100 強》在中國的運營推廣并協助榜單項目對華商業合作。作為中歐（瑞士）科技創新投資與產業化運營商，以明科技為瑞士創新和中國產業的雙向合作提供投融資和商業拓展服務并開展股權投資業務。

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