本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：鄭曉

3 月 12 日，當華爾街的賣出指令像雪崩般涌向 Arvinas 時，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術二十余年的發展史，在這一刻出現了猙獰的裂縫：

這家承載著 " 顛覆小分子藥物范式 " 使命的明星公司，在 ER 降解劑 Vepdegestrant 三期臨床數據公布后，股價以 52.73% 的斷崖式暴跌。

而 7 年前，由 PROTAC 概念的提出者 Craig M. Crews 教授創辦的 Arvinas 登陸納斯達克時，沒人懷疑這將改寫制藥史。

Arvinas 諸多光環加身，盡管產品尚處于臨床驗證階段，最高市值一度超過 50 億美元，尋求 BD 合作的 MNC 更是絡繹不絕……

然而，首次真正看到了 PROTAC 小分子藥物廣闊臨床前景的 Arvinas，自己卻沒能兌現高預期。

在三期臨床 VERITAC-2 中，ER PROTAC 分子 Vepdegestrant 在 ESR1 突變人群中達到主要終點，但在 ITT 人群的 mPFS 未能達到統計學顯著改善，不及市場預期。隨著臨床數據的公布，Arvinas 跌落神壇。

VERITAC-2 結果出爐，Arvinas 多少有些壯志未酬之感。盡管意難平，但這卻是顛覆式敘事必修的一課。

一、極高的期待

過去，市場對 Arvinas 抱有極高的期待。

這與技術相關。PROTAC 藥物被視為徹底重塑小分子藥物競爭格局的存在。

PROTAC 藥物不需要與靶點蛋白長時間高度結合，就能抓住靶點蛋白并將其降解，這樣一來，就解決了藥物靶點不可成藥的難題；由于致病靶點被裂解，自然也不會存在耐藥性的問題。

也就是說，PROTAC 藥物或許能夠直擊小分子藥物的兩大痛點。而 Arvinas，恰恰講述了這一高預期。

其進展最快的分子之一 Vepdegestrant，可結合 E3 泛素連接酶和雌激素受體（ER），被視為乳腺癌治療領域的新希望。

目前，ER 陽性 /HER2 陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療金標準，是 SERD 藥物。

傳統的 SERD 會被動降解雌激素受體，而 Vepdegestrant 主動促進降解。這種機制可能帶來更強的降解效力，使 Vepdegestrant 在 ESR1 野生型患者中獲得更佳療效。

Vepdegestrant 的預期，也在早期臨床中得到了初步的驗證。

根據臨床Ⅰ期臨床試驗的中期結果，Vepdegestrant 在平均接受過 5 種前期療法治療的 ER 陽性，HER2 陰性乳腺癌患者中，能夠顯著降低患者腫瘤組織中的 ER 表達水平，平均將 ER 水平降低 62%，最多降低接近 90%。而且，Vepdestrant 對野生型 ER 和 ER 突變體均表現出降解效果。

當時，該臨床數據公布后，Arvinas 的股價在一天之內大漲 95.06%。也正是這種高期待，讓 Arvinas 走上巔峰，并徹底點燃了 PROTAC 賽道的預期。

只是，目前來看，Vepdegestrant 高開低走。

二、喜憂參半背后

最新發布的三期 VERITAC-2 研究結果，喜憂參半：

Vepdegestrant 治療使得攜帶雌激素受體 1（ESR1）基因突變的患者的無進展生存期（PFS）改善 " 具有統計學意義和臨床意義 "。

然而，在意向治療人群（包括在試驗中隨機分配的所有患者）中，Vepdegestrant 并未引起 PFS 的顯著改善。

這意味著，Vepdegestrant 并未實現此前全人群覆蓋的雄心，也將就此錯失一片廣闊的市場。

根據 BMO Capital Markets 的分析師預測，在一線治療環境中，多達 27% 的患者屬于 ESR1 野生型腫瘤患者，而這部分患者正越來越多地使用后線治療。目前來看，Vepdegestrant 很可能無法參與這一市場的爭奪。

不過，Vepdegestrant 仍能夠覆蓋接近 70% 的患者群體。在管理層看來也是信心滿滿。Arvinas 首席執行官 John Houston 認為，PROTAC 降解劑的第一個三期數據讀數代表了一項重大成就，Vepdegestrant 有可能為 ESR1 突變的轉移性乳腺癌患者提供具有臨床意義的結果。

輝瑞的腫瘤部門臨時首席開發官 Megan O'Meara 也非常認同上述觀點。但是，為什么資本市場卻用腳投票呢？

核心原因在于，Vepdegestrant 不僅錯失了差異化競爭的藍海，還落入了同質化競爭的紅海之中。

當前，第二代 SERD 藥物研發如火如荼，波折雖多，但成功上岸者也已經開始出現。例如，Menarini 的 elacestrant 已經獲批，非頭對頭情況下，獲益似乎要比 Vepdegestrant 更出色。

這自然會讓其商業化前景，再次大打折扣。暴跌，也由此而來。

三、PROTAC 還需努力

對于 PROTAC 賽道來說，VERITAC-2 結果的出爐，也算是喜憂參半。

喜的是，VERITAC-2 的結果成功了一半，論證了 PROTAC 的成藥性問題。從 2001 年 PROTAC 概念提出，到 2019 年進入臨床試驗，不過才 20 年時間。

在醫學領域，一項新技術僅用 20 年就成功上岸，已然非常迅速，因此，這也算是一個好消息。

憂的是，被視為全村希望的 VERITAC-2，并沒有想象中那么驚艷。明星創始人、高預期的早期臨床結果……一度給了市場很大的希望。

也正是 Vepdegestrant 的出現，讓 PROTAC 技術吸引了更多藥企的關注。

輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠紛紛加碼；國內藥企同樣不甘落后，恒瑞醫藥、百濟神州、海思科、開拓藥業、科倫藥業等均布局 PROTAC 技術。

但就是這樣的明星陣容，仍然不能帶來超預期的結果。雖然 2 期研究數據已經顯現端倪，但 3 期臨床數據的公布，打破了市場最終的幻想，仍然讓人意難平。

VERITAC-2 的結果，也給市場敲響了警鐘，PROTAC 概念被驗證的背后，還有許多問題等待著藥企們去攻克。