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PROTAC 式失落:路好選,意難平

本文來自微信公眾號:氨基觀察,作者:鄭曉

3 月 12 日,當華爾街的賣出指令像雪崩般涌向 Arvinas 時,PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)技術二十余年的發展史,在這一刻出現了猙獰的裂縫:

這家承載著 " 顛覆小分子藥物范式 " 使命的明星公司,在 ER 降解劑 Vepdegestrant 三期臨床數據公布后,股價以 52.73% 的斷崖式暴跌。

而 7 年前,由 PROTAC 概念的提出者 Craig M. Crews 教授創辦的 Arvinas 登陸納斯達克時,沒人懷疑這將改寫制藥史。

Arvinas 諸多光環加身,盡管產品尚處于臨床驗證階段,最高市值一度超過 50 億美元,尋求 BD 合作的 MNC 更是絡繹不絕……

然而,首次真正看到了 PROTAC 小分子藥物廣闊臨床前景的 Arvinas,自己卻沒能兌現高預期。

在三期臨床 VERITAC-2 中,ER PROTAC 分子 Vepdegestrant 在 ESR1 突變人群中達到主要終點,但在 ITT 人群的 mPFS 未能達到統計學顯著改善,不及市場預期。隨著臨床數據的公布,Arvinas 跌落神壇。

VERITAC-2 結果出爐,Arvinas 多少有些壯志未酬之感。盡管意難平,但這卻是顛覆式敘事必修的一課。

一、極高的期待

過去,市場對 Arvinas 抱有極高的期待。

這與技術相關。PROTAC 藥物被視為徹底重塑小分子藥物競爭格局的存在。

PROTAC 藥物不需要與靶點蛋白長時間高度結合,就能抓住靶點蛋白并將其降解,這樣一來,就解決了藥物靶點不可成藥的難題;由于致病靶點被裂解,自然也不會存在耐藥性的問題。

也就是說,PROTAC 藥物或許能夠直擊小分子藥物的兩大痛點。而 Arvinas,恰恰講述了這一高預期。

其進展最快的分子之一 Vepdegestrant,可結合 E3 泛素連接酶和雌激素受體(ER),被視為乳腺癌治療領域的新希望。

目前,ER 陽性 /HER2 陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療金標準,是 SERD 藥物。

傳統的 SERD 會被動降解雌激素受體,而 Vepdegestrant 主動促進降解。這種機制可能帶來更強的降解效力,使 Vepdegestrant 在 ESR1 野生型患者中獲得更佳療效。

Vepdegestrant 的預期,也在早期臨床中得到了初步的驗證。

根據臨床Ⅰ期臨床試驗的中期結果,Vepdegestrant 在平均接受過 5 種前期療法治療的 ER 陽性,HER2 陰性乳腺癌患者中,能夠顯著降低患者腫瘤組織中的 ER 表達水平,平均將 ER 水平降低 62%,最多降低接近 90%。而且,Vepdestrant 對野生型 ER 和 ER 突變體均表現出降解效果。

當時,該臨床數據公布后,Arvinas 的股價在一天之內大漲 95.06%。也正是這種高期待,讓 Arvinas 走上巔峰,并徹底點燃了 PROTAC 賽道的預期。

只是,目前來看,Vepdegestrant 高開低走。

二、喜憂參半背后

最新發布的三期 VERITAC-2 研究結果,喜憂參半:

Vepdegestrant 治療使得攜帶雌激素受體 1(ESR1)基因突變的患者的無進展生存期(PFS)改善 " 具有統計學意義和臨床意義 "。

然而,在意向治療人群(包括在試驗中隨機分配的所有患者)中,Vepdegestrant 并未引起 PFS 的顯著改善。

這意味著,Vepdegestrant 并未實現此前全人群覆蓋的雄心,也將就此錯失一片廣闊的市場。

根據 BMO Capital Markets 的分析師預測,在一線治療環境中,多達 27% 的患者屬于 ESR1 野生型腫瘤患者,而這部分患者正越來越多地使用后線治療。目前來看,Vepdegestrant 很可能無法參與這一市場的爭奪。

不過,Vepdegestrant 仍能夠覆蓋接近 70% 的患者群體。在管理層看來也是信心滿滿。Arvinas 首席執行官 John Houston 認為,PROTAC 降解劑的第一個三期數據讀數代表了一項重大成就,Vepdegestrant 有可能為 ESR1 突變的轉移性乳腺癌患者提供具有臨床意義的結果。

輝瑞的腫瘤部門臨時首席開發官 Megan O'Meara 也非常認同上述觀點。但是,為什么資本市場卻用腳投票呢?

核心原因在于,Vepdegestrant 不僅錯失了差異化競爭的藍海,還落入了同質化競爭的紅海之中。

當前,第二代 SERD 藥物研發如火如荼,波折雖多,但成功上岸者也已經開始出現。例如,Menarini 的 elacestrant 已經獲批,非頭對頭情況下,獲益似乎要比 Vepdegestrant 更出色。

對此,Evercore ISI 的分析師表示,VERITAC-2 臨床數據的公布," 可能足以支持 ESR1 突變患者的批準,但可能不會特別引人注目 "。

這自然會讓其商業化前景,再次大打折扣。暴跌,也由此而來。

三、PROTAC 還需努力

對于 PROTAC 賽道來說,VERITAC-2 結果的出爐,也算是喜憂參半。

喜的是,VERITAC-2 的結果成功了一半,論證了 PROTAC 的成藥性問題。從 2001 年 PROTAC 概念提出,到 2019 年進入臨床試驗,不過才 20 年時間。

在醫學領域,一項新技術僅用 20 年就成功上岸,已然非常迅速,因此,這也算是一個好消息。

憂的是,被視為全村希望的 VERITAC-2,并沒有想象中那么驚艷。明星創始人、高預期的早期臨床結果……一度給了市場很大的希望。

也正是 Vepdegestrant 的出現,讓 PROTAC 技術吸引了更多藥企的關注。

輝瑞、拜耳、諾華等海外大廠紛紛加碼;國內藥企同樣不甘落后,恒瑞醫藥、百濟神州、海思科、開拓藥業、科倫藥業等均布局 PROTAC 技術。

但就是這樣的明星陣容,仍然不能帶來超預期的結果。雖然 2 期研究數據已經顯現端倪,但 3 期臨床數據的公布,打破了市場最終的幻想,仍然讓人意難平。

VERITAC-2 的結果,也給市場敲響了警鐘,PROTAC 概念被驗證的背后,還有許多問題等待著藥企們去攻克。

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